生物技术赛道持续稳居医疗行业的投资风口。
近期,生物技术公司Senti Biosciences(以下简称Senti Bio)宣布已完成1.05亿美元B轮融资,本轮融资由拜耳旗下的拜耳飞跃计划领投,经纬中国、Mirae Asset Capital、Ridgeback Capital、Intel Capital,以及原投资伙伴New Enterprise Associate、8VC、Amgen Ventures、Lux Capital联合跟投。
据悉,Senti Bio拟将本轮融资用于加速开发下一代细胞和基因疗法产品。
此前,Senti Bio于2018年2月完成了5300万美元A轮融资。三年之间,Senti Bio A、B两轮融资累计超过1.5亿美元。
在众多生物技术初创企业中,Senti Bio何以如此受资本的青睐?动脉网通过对企业的梳理,寻找答案。
Senti Bio融资史(数据来源:动脉橙)
Senti Bio成立于2016年,总部位于美国加利福尼亚州,是一家专攻人体细胞改造的生物技术公司。以治疗最复杂和最具挑战性的疾病为使命,Senti Bio利用合成生物学设计“基因电路”治疗肿瘤及癌症疾病。从创立之初,Senti Bio便是一家备受关注的“明星企业”。
麻省理工80后华裔科学家卢冠达博士的跨界创业
若要理解Senti Bio的成功,那就不得不讲讲其联合创始人兼首席执行官卢冠达博士(Timothy Lu)的创业故事。
本科、硕士阶段,卢冠达在麻省理工学院(MIT)学习电气工程和计算机知识。2003年左右,伴随着合成生物学在美国的蓬勃发展,卢冠达对这一新兴学科产生了极大的探索热情。博士期间,他开始转向合成生物学领域,并加入合成生物学家Jim Collins的实验室。在这里,卢冠达博士开发了能够分解生物膜的噬菌体。
卢冠达博士是MIT电子工程、计算机科学和生物工程系的副教授。与他学者的身份相比,更为大众知晓的,是他在合成生物领域“连续创业者”这一身份。
2009年,依靠生物膜分解技术,卢冠达博士与两名研究生合作成立了一家生物技术公司(现名为Sample6),为人们提供检测食品污染的定制噬菌体。
2013年,卢冠达博士成立了另一家生物技术公司Synlogic,尝试通过改造益生箘基因来治疗人类感染疾病。
2014年,他持续发力,先后创建了Eligo与Engine两家生物技术公司。Eligo致力于开发生物治疗学平台以将精准医学引入微生物组,生产一种由DNA和蛋白质构建的生物纳米机器人——Eligobiotics,以靶向杀灭细菌。Engine则是一家人工智能新药研发平台,其自有专利技术包括面向基因组的生物实验数据生成方法以及用于数据分析、细胞图谱建构的人工智能算法。这些专利技术极大地加速了重要疾病创新疗法的研发进程。
2015年,卢冠达博士与两位以色列科学家——人体微生物组方向专家Eran Elinav教授、基因工程和细菌遗传学方向专家Rotem Sorek教授,联合创立了微生物公司BiomX。BiomX致力于开发定制式的噬菌体疗法,旨在针对性地消灭诸如炎症性肠病(IBD)和结肠直肠癌(CRC)等慢性病中的有害细菌。
Senti Bio由卢冠达博士与Philip Lee博士联合创立于2016年。Philip Lee博士在细胞生物技术方面拥有深厚的专业知识,他曾在默克公司(Merck KGaA)担任业务总监和细胞培养部技术总监。二人协力创建Senti Bio之后,利用合成生物学设计“基因电路”,旨在以细胞和基因治疗药物治疗肿瘤及免疫性疾病。
此后,在2017年,卢冠达与其他六位科学家联合创立了新型肿瘤免疫疗法开发公司Tango。Tango致力于利用新型DNA测序及CRISPR基因编辑术开发新型肿瘤免疫疗法。
连续创立数家生物技术和医药公司,卢冠达博士已是合成生物学领域名副其实的创业明星。他曾获得NIH新创新者奖、美国科学家和工程师总统早期职业奖、海军和陆军青年研究者奖等诸多荣誉。
2010 年,年仅28岁的卢冠达博士被评为《麻省理工科技评论》全球35位创新青年之一。《麻省理工科技评论》对卢冠达博士的评语是:“在合成生物学领域,创造了第一个成功的商业化应用。”
Senti Bio创始人:卢冠达博士(左)、Philip Lee博士(右)(图片来源:Senti Bio官网)
打造“基因电路”技术平台,细胞和基因疗法再升级
“基因电路可部署到下一代细胞和基因疗法的一系列模式中。我们相信,基因电路疗法可以解决多个治疗领域未被满足的需求。”
———卢冠达博士
“电路”,属于物理学范畴。“基因”,属于生物学范畴。当二者碰撞,会擦出怎样的火花呢?
卢冠达博士设想,运用物理学电路的“开关机制”,可以运用合成生物学的方法设计、构造一个类似的生物学通路——基因电路。通过向细胞中插入一些基因工程元件,当药物找到癌细胞的一个靶点时,基因电路便被激活,各种表达蛋白(细胞表面蛋白、细胞因子、趋化因子等)就会引导T细胞识别和杀死肿瘤细胞。
“基因电路的技术难点是准确”卢冠达博士提到。癌细胞只有在扎堆出现时才容易被靶点找到,单个细胞很难区分是正常细胞还是癌细胞。卢冠达博士联想到了集成电路中的“与门”结构——A和B。
通俗地讲,A与B是认定某细胞为癌细胞的两个必要指标,当A、B两个指标同时满足时,这一细胞才被认定为癌细胞,药物反应机制随之启动。若是A、B都不满足或是仅有一方满足,这一细胞便不被认为是癌细胞,自然也就不会启动药物反应机制。
卢冠达博士将上述情况称为“基因电路2.0版本”。2.0版本的基因电路技术能更精准地识别癌细胞,防止细胞错杀,提高细胞和基因疗法的功效、精确度和控制力。
Senti Bio“基因电路”模拟图(图片来源:Senti Bio官网)
主攻CAR-NK,两大明星候选物分别治疗急性髓细胞白血病和肝细胞癌
Car-T与Car-NK是应对高发难治性癌症的两大细胞治疗技术。
Car-T在国际肿瘤市场的临床价值已无需多言。现阶段,利用专有的合成生物学平台,Senti Bio正在开发一条专注于同种异体CAR-NK细胞的基因电路管道。
人体免疫系统包括三道防线:皮肤和黏膜及其分泌物构成第一道防线;体液中的杀菌物质(如溶菌酶)和吞噬细胞构成第二道防线;免疫器官和免疫细胞构成第三道防线。NK细胞(natural killer cell,自然杀伤细胞)处于抗肿瘤的第一道防线。
NK细胞可非特异直接杀伤靶细胞,这种天然杀伤活性既不需要预先由抗原致敏,也不需要抗体参与,且无MHC(主要组织相容性复合体)限制。
与Car-T的T细胞相比,NK细胞可促进移植、抗感染和控制癌症复发,而不引起移植物抗宿主病(GVHD)和移植物抗肿瘤(GVT)效应。现阶段,NK细胞也被应用于免疫细胞治疗中。
Senti Bio的明星候选产品包括SENTI-202 、 SENTI-301,及其他未公开的实体瘤靶标候选物。
利用OR + NOT门控技术,SENTI-202旨在精准靶向复发/难治性AML(异质急性髓系白血病)细胞,包括促进癌症复发的关键白血病干细胞,同时防止对健康血液干细胞造成损害。
SENTI-301为复发/难治性HCC(肝细胞癌)的治疗提供了一种革命性的新方法。利用表达组合免疫效应载荷的基因电路,SENTI-301能有效增强NK细胞活活性,提高抗肿瘤功效。
除了应用于同种异体CAR-NK细胞治疗癌症之外,Senti Bio基因回路技术平台还可应用于多种其他细胞和基因治疗递送模式,跨越不同的治疗领域,如免疫学、神经科学、心血管疾病、再生医学,以及遗传疾病。
制药巨头与初创企业相继布局,CAR-NK市场广阔
CAR-NK细胞疗法与CAR-T细胞疗法互相补充。在运用CAR-T疗法思路的基础上,NK细胞疗法又发挥NK细胞非特异性免疫的生物学特性。
随着CAR-NK细胞疗法的临床价值凸显,不管是赛诺菲、百时美施贵宝等制药巨头还是Catamaran Bio、Artiva Bio等生物技术初创公司都相继布局CAR-NK赛道。
2020年以来,CAR-NK领域合作、交易事件(动脉网根据公开资料不完全统计)
显而易见,CAR-NK已成为继CAR-T之后最引人关注的工程细胞疗法。
目前,全球CAR-NK细胞疗法多处于临床试验早期,且以血液瘤为主。从资本动态来看,大多CAR-NK企业的融资处于种子轮到B轮之间。不管是产品临床研究还是资本支持,CAR-NK都有很大的上升空间。
据弗若斯特沙利文(Frost & Sullivan)预测,我国细胞免疫治疗产品市场规模从2021年到2023年将由13亿元上涨到102亿元,年复合增长率达到181.5%。预计到2030,我国细胞免疫治疗产品市场达到584亿元。可以说,CAR-NK细胞疗法是一个面向百亿蓝海市场的朝阳产业。
对标国内CAR-NK早期入局者阿思科力,实体瘤疾病控制率高达76.5%
现阶段,国内进军和布局CAR-NK领域的有数十家生物技术公司。比较知名的有苏州阿思科力、苏州博生吉、深圳默赛尔、杭州英百睿、上海恒润达生等。其中,苏州阿思科力是CAR-NK较为早期的入局者。
阿思科力由李华顺博士于2013年在苏州创立,是一家致力于研发CAR-NK疗法的生物科技公司。据公开资料显示,早在 1999 年,李华顺博士便发现了CAR-NK细胞药物的靶点ROBO1,并在全球第一个阐明了ROBO1在迁移细胞中的导向分子机制,该靶点在80%的实体瘤上高表达。
CAR-NK靶标在细胞组织中的表达(图片来源:阿思科力官网)
李华顺博士在采访中提到:“ROBO1CAR-NK技术突破了CAR-T(嵌合抗原受体免疫T细胞治疗)技术的瓶颈,能原创性治疗靶点,具有可规模化生产、安全性高等特点。”
据阿思科力公布的17例临床研究数据显示,ROBO1 CAR-NK细胞疗法对乳腺癌、肠癌、肺癌、胰腺癌和肝癌等癌种疗效显著。受试者基本为手术/放化疗等既有标准治疗失败的IIIb/IV期肿瘤患者,疾病控制率达到76.5%,患者总生存期大于20个月,且无一例重大不良事件发生。
现阶段,阿思科力CAR-NK细胞药物已取得上海瑞金医院、苏州九龙医院和苏州市立医院等三家“三甲”医院伦理委员会的批件,已经开展部分CAR-NK临床研究工作。
总结与启示
近几年随着基础研究的深入和资本的持续助力,个体化肿瘤免疫治疗取得了巨大的进展。诺华公司的Kymriah和KitePharma公司的Yescarta两款CAR-T药物获批,让大家看到以细胞和基因疗法治疗肿瘤疾病的新希望。
目前CAR-T、CAR-NK、UCAR-T及TCR-T等方向都被产业界寄予厚望,我们有理由相信未来在这个领域将不断有新的技术突破。
但与此同时,越是火热的赛道,越需要创业者保持一份理智。总览国内外生物技术初创公司的创始人,多是生物学领域的科研大牛或是创业明星。免疫治疗领域高壁垒、高收益的特点突出,生物科技公司在看到市场和商机的同时,也需要将技术门槛、专利门槛、临床设计门槛等各方因素考虑在内,切记盲目跟风。
现阶段我国的肿瘤免疫治疗仍处于初始阶段,个体化肿瘤免疫治疗目前在血液肿瘤治疗方面效果显著,但是在实体肿瘤治疗方面进展缓慢,业界急需新的技术创新来解决该问题。
作者:王芳